히스티딘은 오랫동안

Scientific Reports 5권, 기사 번호: 15356(2015) 이 기사 인용

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신경교 흉터의 형성은 뇌 허혈 후 신경 발생 및 신경 기능 회복을 방해합니다. 히스타민은 뇌허혈 후 초기 단계에서 신경보호 효과를 보였지만, 특히 신경교 흉터 형성에 대한 장기적인 효과는 아직 밝혀지지 않았습니다. 히스타민의 전구체인 히스티딘에 대해 구축된 다양한 투여 요법을 통해 우리는 히스티딘 치료를 초기 단계에서는 고용량으로, 후기 단계에서는 저용량으로 치료하면 경색 부피가 감소하고 신경 기능이 개선되면서 가장 놀라운 장기 신경 보호 효과를 나타냄을 발견했습니다. 특히, 이 치료 요법은 또한 신경교 흉터 영역을 강력하게 감소시키고 경색 중심부를 향한 성상교세포 이동을 촉진했습니다. 상처 치유 분석 및 트랜스웰 테스트에서 히스타민은 성상교세포 이동을 유의하게 촉진했습니다. H2 수용체 길항제는 성상교세포 이동 촉진과 히스티딘에 의해 제공되는 신경보호를 역전시켰습니다. 또한, 히스타민은 GTP 결합 작은 GTPase Rac1을 상향 조절하는 반면, Rac1 억제제인 ​​NSC23766은 히스티딘의 신경 보호 및 성상교세포 이동 촉진을 폐지했습니다. 우리의 데이터는 H2 수용체에 의해 매개되는 용량/단계 의존적 히스티딘 치료가 경색 코어를 향한 성상교세포 이동을 촉진하여 장기적인 뇌후 허혈 신경학적 회복에 도움이 된다는 것을 나타냅니다. 따라서 히스타민성 시스템을 표적으로 삼는 것은 성상교세포에 대한 작용을 통해 장기간의 뇌허혈 손상에 대한 효과적인 치료 전략이 될 수 있습니다.

뇌허혈은 성인의 사망 및 장애의 주요 원인입니다. 현재, 뇌 허혈에 대해 유일하게 승인된 치료법은 허혈 후 4.5시간 이내에 투여될 때 허혈 부위에 재관류를 부여하는 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제입니다. 허혈 후 장기간의 뇌손상에 대한 효과적인 신경보호치료제는 아직까지 존재하지 않습니다. 뇌 허혈 후 복잡한 병리생리학적 사건은 시간적 및 공간적으로 진화하여 실행 가능한 신경 보호제의 발달을 방해합니다. 예를 들어, NMDA 길항제는 허혈 후 초기 단계에서 신경 흥분 독성을 완화하는 데 효과적이지만 NMDA 수용체는 신경 가소성에 중요하기 때문에 장기적인 신경 회복을 선호하지 않을 수 있습니다3,4.

성상세포는 뇌 허혈 후 신경 병리생리학적 진행에 결정적으로 관여합니다. 뇌 허혈 발병 후 6시간이 지나면 성상 세포가 활성화되어 항산화 방어, 대사 지원 및 신경 보호 물질 분비를 통해 뉴런의 생존을 촉진합니다. 이러한 반응성 성상세포는 또한 병변의 확산과 국소 면역 반응을 제한하는 장벽을 형성합니다5,6. 따라서 성상교세포 생존율의 향상은 뇌허혈로부터 뇌를 보호하는 중요한 수단입니다7. 그러나 주로 성상교세포로 구성된 장벽인 신경교 흉터는 허혈성 신경 손상의 후기 단계에서 신경 발생을 방해할 수 있습니다. 실제로, 신경교 흉터의 억제는 신경발생과 신경학적 회복에 도움이 될 수 있습니다8. 이는 용량 및 단계 의존적 치료 전략이 성상교세포의 시간 의존적 효과를 조정함으로써 허혈성 뇌손상에 대한 합리적인 치료법이 될 수 있다는 가능성을 높입니다.

이전 연구에서 히스타민은 산소-포도당 결핍으로 인한 부상으로부터 성상교세포를 크게 보호하는 것으로 밝혀졌습니다9. 글루타민 합성효소와 글루타메이트 수송체 1 발현의 성상교세포 H1 수용체 매개 상향 조절은 중복된 세포외 글루타메이트 제거를 통해 히스타민의 보호 효과에 기여하며, 이는 뇌 허혈의 초기 단계에서 흥분독성을 완화하는 데 도움이 됩니다9,10. 더욱이, 히스타민이 뇌 허혈 후 초기 단계에서 신경 보호를 제공한다는 상당한 증거가 있습니다11,12. 히스타민의 전구체인 히스티딘을 재관류 직후 및 6시간 후에 복강 내 투여하면 일시적 중대뇌동맥 폐쇄(tMCAO)11로 인한 경색이 현저하게 완화됩니다. 히스타민은 H2 수용체와 cAMP/PKA 경로를 통해 NMDA로 유발된 흥분 독성을 완화함으로써 직접적인 신경 보호 효과가 있는 것으로 간주됩니다13. 또한 중추 히스타민 활성의 강화는 뇌 허혈 후 염증 세포 동원을 억제합니다14. 종합하면, 히스타민성 시스템은 뇌허혈로 인한 뇌손상에 대한 잠재적인 치료 표적인 것으로 보입니다.